Dedicato a S. Francesco, è il monumento simbolo della città e una tra le più importanti creazioni del primo Rinascimento. L'originaria cappella medievale ,XIII secolo, fu quasi del tutto rinnovata da Leon Battista Alberti dal 1447 al 1460 per volere di Sigismondo Malatesta. Dopo i gravi danni subiti nel corso della Seconda Guerra mondiale, la chiesa fu restaurata nel 1945-50. La maestosa facciata ,incompiuta nell'alto, è ispirata alle forme dell'arco trionfale romano; nel fianco destro solenni arcate racchiudono sarcofagi di personaggi illustri. L'interno gotico, a una navata, si presenta, nelle prime tre cappelle, nel rinnovamento del veronese Matteo de' Pasti. La ricca ed elegante decorazione plastica è del fiorentino Agostino di Duccio e aiuti. A destra dell'ingresso, il sepolcro di Sigismondo Malatesta. Sul lato destro, attigua alla prima cappella, con Angeli Reggicortina di Agostino di Duccio, è la cella delle Reliquie con Sigismondo Malatesta in ginocchio ai piedi di San Sigismondo, affresco staccato di Piero della Francesca. Nella seconda cappella, la tomba di Isotta degli Atti, terza moglie di Sigismondo, opera forse di Matteo de' Pasti, e Crocifisso su tavola, dipinto da Giotto nel 1312 circa. Nella due ultime cappelle di sinistra, bellissimi i bassorilievi di Agostino di Duccio e, nella prima, l'arca degli Antenati e dei Discendenti, sempre di Agostino di Duccio .